과학

제약업계에서 천연물 연구

안녕 게이들아

 

퇴근 후에 심심해서 틈틈히 글을 써본당

나는 천연물 전공은 아니지만 회사에서 일하다 보면 천연물도 하게되는 경우가 종종 생겨 

전공이 아니라 자세한 내용은 잘 모르기도 해서 아는 만큼만 써봄

취미삼아 쓰는 거라서 전문적인 내용은 최대한 간단하게 써보려고 노력하는 중임

1편 (신약 개발 프로세스: Hit 도출)  https://www.dogdrip.net/177090764

 

이전 글은 너무 길어서 짧게 나눠서 쓸까 생각 중이야

천연물 쪽 (식물) 연구는 크게 두가지 분류가 있어

 

하나는 천연물에서 어떤 성분을 정제해서 접근하는 방법과

다른 하나는 천연물을 통째로 이용하여 진행하는 방법이지

두번째 방법은 한의사와 제약업계, 식품업계에서 팽팽하게 싸움이 일어나는 부분이지

우선은 첫번째 방법을 먼저 설명할게

 

천연물에서 효능평가하는 방법도 일반적인 의약품 개발 프로세스를 차용해서 비슷하게 진행됨

천연물도 한가지 연구 타겟을 정한다음 거기에 맞는 실험법 (세포 혹은 분자 실험)을 설계한 다음

여러 천연물을 스크리닝해서 가장 효과가 좋은 천연물을 골라내

 

이걸 하기 전에 해야될게 있어 천연물 원료에서 실험하기 좋은 형태로 추출해야돼 

노가다의 시작이야 <천연물 실험에서 가장 상큼할 때는 오직 원료가 들어왔을때 뿐이야>

 

물에서 추출하면 물에 많이 녹는 성분들이 추출되고 유기용매 (에탄올, 메탄올, 헥산, 에틸아세테이트, 메틸클로라이드) 같은 용매를 사용하면

좀 더 물에 녹지 않는 물질이 추출되어 나와

'일반적인 경우'에는 물에 녹지 않은 성분들이 효능이 높게 나타나 그래서 초기 연구를 진행 할 때 유기용매를 사용해 추출하지

 

2.jpg

식물하면 깨끗한 이미지 청정한 이미지를 가질지 모르겠지만 실상은

​​​​​

3.jpg 구글에서 퍼왔습니다 ㅠㅠ

 이런 과정을 통해 만들어져

 

이런 천연물 추출물을 세포 혹은 분자 실험으로 활성을 기준으로 순위를 정하고 좋은애를 선택해서 크로마토그래피 방법을 사용해 물질을 뽑아내

4.jpg

<금성출판사 - 티칭백과> 옛날에 초등학교에서 저런거 해봤을거야

 

천연물 정제, 케미컬 정제는 저 방법을 좀 더 정교화 해서 원하는 성분을 분리해내지

어떤 용매에 녹아있는 혼합물이 고정되어 있는 물질 (일반적으로 실리카)을 따라 움직일 때 고정상과 용매의 성질에 의한 차이로 움직이는 속도가 달라져 분리가 되지. 이 과정을 실제 할 때는 좀 크고 기계를 써서 해

 

Preparative_HPLC.svg.png <위키백과> 이런거

 

분석쪽으로는 유명한 외국 업체에서 분리에 사용되는 컬럼과 펌프를 써서 용매를 밀어주는 기계가 있어 (LC) 이 기계는 '대부분' UV-Vis 측정기를 가지고 있어 각 물질 마다 가지는 고유한 (빛을 흡수하는 능력) 흡광도를 가지고 있어서 이를 이용해 분리가 잘되고 있나 같은 걸 분석하는 거지

 

m_bmv15302.jpeg

<Journal of Chromatographic Science, 2016, 54(3), 466–471>

A라고 표시된 그림이 천연물 raw 형태라면 B C D E F는 각각 한가지 성분으로 정제한 모습이야

 

단순히 흡광도만으로는 무슨 성분인지 몰라 그래서 해당 물질의 질량을 분석해주는 MS나 구조적 데이터를 보여주는 NMR을 사용해 물질 규명을 해

저렇게 분리된 물질을 기존에 했던 실험으로 평가해서 효과가 그대로 나오는지 확인하지

 

내용은 간단하고 쉬운데 왜 제약 업계에서는 신규 물질을 펑펑 만들어 내지 못할까

 

문제는

1. 천연물 (특히 식물) 내의 물질 계열이 생각보다 다양하지 않고 - 모핵의 문제

2. 모핵으로 사용해 구조 최적화 과정을 거쳐야 하는데 천연물에서 나오는 물질 구조를 변화하기 위한 부분이 많지 않음 - 합성 모핵 대비 약점

3. 실제 실험에서 정제된 물질의 효능이 떨어지는 경우가 생겨 (추출물 만큼 효능이 안나오는 경우) - 효능 문제

4. 대부분의 경우 합성 화합물 (lead optimization 과정까지 끝낸 약물)보다 효능이 많이 떨어져 - 효능 문제

 

그 외에도

5. 효과가 있더라도 식물에서 정말 조금 있는경우 - 경제성의 문제

6. 천연물 내 물질은 일반적인 유기합성법으로 합성이 되지 않는 경우 - 경제성의 문제

내 수준에서는 이런 문제들이 생각나. 

 

물질 평가하는 입장에서는 합성 의약품보다 효과는 떨어지면서 경제성까지 떨어지는 물질이 메리트는 없더라고

그렇다고 천연물에서 분리한 화합물을 모핵으로 써서 최적화가 좀 되면 좋은데 안되는 경우에는 좀 아쉽지

 

이런 저런 문제로 요즘은 천연물 (식물)에서 물질을 뽑아내는 시도는 거의 하지 않아

뭐 아예 새로운 식물이나 다른 천연물 (주로 균)에서는 여전히 새로운 구조를 가진 물질을 뽑아내고는 있지만 학교 외에는 이것을 발표하지는 않지

 

제약 업계에서 천연물 관련 연구 중 분리를 통해 연구를 진행하는 일반적인 방법과 현재 해당 분야의 문제점은 이렇게 돼

다음에는 (개드립에서도 몇번 이슈된) 추출물 형태로 약을 만드는 경우에 대해서 글을 써볼까 해

37개의 댓글

2018.09.19

ㅇㄷ

0
@Ygvth야

와드 할 만한 가치는 없는것 같아용

0
2018.09.19
@스테인레스ㄴㄴ

이미 추천까지 박았어 자주 써줘

0
2018.09.20
@스테인레스ㄴㄴ

자신감 잇게 살아 임마

0
2018.09.19

나 궁금한거 있어

1. 천연물 (특히 식물) 내의 물질이 생각보다 다양하지 //

생물이 살아가는데 대사물질이 엄청 많지않아? 약성분만 해도 수만가진데?

 

2. 천연물 내의 물질은 일반적인 유기합성법으로 합성이 되지 않는 경우가 많으며 //

재배하거나 배양하면 되잖아?

3. 천연물에서 분리하다보면 활성이 마구잡이로 떨어져 단일 물질로 분리할 경우 활성이 안나오는 경우도 있고// 그럼 적절히 분리해서 정제만 해서 순도높이면 되지 않아.

4. 이를 모핵으로 사용해 구조 최적화 과정을 거쳐야 하는데 천연물에서 나오는 물질이 변화하기 위한 부분이 많이 없는 경우가 많아// 변화하기 위한 부분이 많이 없어 단일물질이 활성이 안나오는거아니야?

 

5. 효과가 있더라도 식물에서 정말 조금 있는경우가 대다수야 (식물 함량이 높은 것은 다 밝혀지고 알려졌지)

식물에서 조금만 있다면 정제하면 되잖아//

아니면 해당 물질을 생산하도록 환경조성하거나 유전자재조합이나 벡터돌리면 안되나?

 

 

 

0
@Ygvth야

1. 대사물질은 수없이 많지만 이것은 평가법과 관련되는데 물질들이 효과를 내려면 어느 임계점 이상의 농도부터 효과를 나타내게 되는데 세포나 분자적 실험을 통해서 활성을 볼 때 정말 극미량인 경우에는 효과를 나타낼 수 없을 만큼 적어 지나치는 경우가 많아

농도를 높이면 안되냐 라는 질문도 항상 들어오지만 세포 같은 경우에는 추출물 농도에 따라 세포 독성에 의해 실험이 불가능한 경우도 많고 분자 실험의 경우에는 세포는 없지만 농도를 높이다보면 색이나 용해도 같은 조건 때문에 측정 할 수 없게 되버려 이렇다보니 항상 어느정도의 농도 범위 안에서 실험하게 되고 이 경우에는 극미량의 효과 있는 물질은 그냥 지나치게 되버려 1번은 다르게 말하면 측정가능한 물질이 다양하지 않다는 거지

 

2. 이 문제가 산업에서는 단가와 연결되는 구조인데 합성과 비교하여 원재료 값 (원료 생약, 식물 가격이 생각보다 비싸.. 규정과 관리도 빡세고)에 정제 공정 단계에다가 천연물 정제 시 실리카 재활용 양이 매우 낮아져서 공정비도 사실 많이 들어간다고 해

이 문제가 해결되려면 합성의약품보다 월등한 효능이 있어야 하는데 안타깝게도 그런 경우가 많지 않아

 

3. 이 문제는 천연물 물질의 문제인데 잘은 모르는 쪽이기도 해 정제하다가 효능이 떨어지는 건데 추출물에서는 효과가 있단 말이야? 그래서 하위 분획으로 분리해가면서 그 과정 과정에서도 효과가 나타나 그런데 그 효과들이 분산되기 시작해 그러다가 단일 물질로 정제가 되서 실험하는 순간 효능이 기준치 이하로 나와버리지

일반적으로 이 경우에 천연물 추출물에서는 여러 물질의 혼합효과에 의한 활성이 나타났다고 생각돼

 

4. 이거는 내가 설명을 잘못했는지 모르겠지만 합성의약품에서는 모핵에 여러 구조를 가져다가 붙이는 실험을 해 각 분자의 종류를 바꾸기도 하고 (천연물에는 자연적으로 붙는 분자가 한정적이여서 이 문제는 커) 다양한 구조가 파생되어 나오고 잘하면 활성이 100-1000배 정도 좋아지는 경우도 있어. 만약에 천연물에서 나오는 물질이 합성 모핵처럼 작용기를 붙이기 좋으면 활성을 증가시킬 수 있어 경쟁력이 커지겠지만 그런 경우가 없어 최종 합성 화합물과 비교하다보면 활성이 많이 떨어지더라고

 

5. 정제문제는 역시 경제성 문제 때문에 잘 진행되지는 않고 식물에서 그 물질이 만들어지는 과정을 밝히는 논문이 간혹 있지만 어떤 조건에서 많이 생성되는지 그런 연구는 많이 안되고 있어. 있다고 해도 그게 되려면 (합성 케미칼 보다 월등한 효능 X 식물 생산 조건 연구 X 정제 과정 경제성) 과 같은 부분들이 충족되어야 하는데 그럴만한 가치있는 물질을 식물에서 찾기는 힘든거 같아

0
2018.09.19
@스테인레스ㄴㄴ

결론은 국내회사에서 상업용으로 다루는거라 힘들다는거네 그럼 물질이 다양하지 않은게 아니라 현재 실정상 다룰수있는게 얼마안된다라고 해야하는거 아닐까?

지나가던 외식업계 종사자의견이니 무시해도 되는데

대사활성 매커니즘에 관여하는 물질을 규명하는데 프로테인 타게팅을 녹인/아웃하는 방법도 있잖아

 

0
@Ygvth야

뭐 연구적으로도 식물에서 나오는 물질은 대부분 사포닌, 플라본, 플라보노이드 알칼로이드 terpene에서 파생된 구조들이 주로 나오지

식물에서 생산되는 phytochemical 종류들은 정해져있고 그 구조도 크게 다르진 않아 (메틸기의 수나 위치 정도의 차이, 당이 어디에 붙었나, OH기의 수 정도) 이런 걸 따지면 식물 화합물과 비교해서 합성에서 나오는 합성 화합물이 변화 가능성도 크고 원자 종류도 다양하게 교체 할 수 있어 활성이나 구조적 차이를 비교하는 관점에서 식물에서 나오는 물질이 다양하지 않다고 했던 거야

0
2018.09.19
@스테인레스ㄴㄴ

에탄올과 메탄올도 나오는과정이 비슷하고 구조도 비슷한데 전혀 다른 효과를 나타내잖아

요리도 같은재료인데 비율을 달리하고 물하나차이로 맛이다른데 구조가 비슷하고 같은 사포닌 뭐 알칼?? 피토케미칼? 뭔지는 모르겠지만 구조가 하나다르면 물리적 화학적 성질이 달라지고 수소만 해도 중성자수 전자수 들뜸 바닥상태에 따라 다른데?

우라늄도 동위원소에 따라 사용처가 전혀 다르잖아

0
@Ygvth야

뭐 식물에 존재하는 모든 물질을 다 분석해봤냐 라고 한다면 사실 뭐 할 말은 없지 어느 기관도 그런걸 연구하지는 않아서 데이터도 없고 일반적인 천연물 연구방법론에서 제시하는 방법으로는 이때까지 알려진 계열 물질만 나오니까

 

일반적으로 생체 내에서 대사활성 매커니즘 조절하는 프로틴을 넉인 넉아웃 하는 방법은 유전자를 조절해서 타겟 프로틴을 조절해서 어떻게 변하는지를 보는게 phytochemical은 유전자->RNA->단백질에 해당하는 곳에 속하는게 아니라 부산물로 생성되는 거라 직접적으로 보기는 어렵지

0
2018.09.19
@스테인레스ㄴㄴ

피토케미컬이 뭔지 알려줄수있을까?

생명체가 살아가는데 12차대사물이 다 DNA RNA 단백질과 합성 경로에서 나오는거 아닌가...?

0
@Ygvth야

음 글쓰는 속도 때문에 답변이 겹쳐서 미안

 

저기서 말하는 구조는 화합물의 계열을 설정할 때 나누는 기준이야

 

구조가 많이 다르게 보여도 같은 계열에 있는 물질은 항상 같은 모핵을 가지고 있어 다만 거기서 변형이 되었냐 안되었냐 차이야

 

구조에 따라 물리적 화학적 성질이 달라지는건 맞지만 같은 모핵을 가진 같은 계열의 화합물은 어느정도 범위안의 성질을 가져

 

그리고 식물 내 물질의 경우 그 구조적 변화가 합성하는 경우와 비교하면 차이가 훨씬 적은 편이야 (같은 계열에서 다른 물질의 경우)

 

식물에서 발견되는 물질은 계열이 한정적이라고 밝혀져오기 때문에 구조적 차이가 서로간에 적기도 하고

 

 

에탄올 메탄올의 작용은 사실 이런 의약품 개발과는 조금 다른 문제긴해

 

분해될때 나오는 부산물의 영향으로 인해 그 효과는 다르지만 그 둘이 GABA에 작용하는 것은 동일하니까

 

의약품으로 따지면 GABA에 작용하는 물질을 찾았는데 대사산물에 의한 부작용이 다르게 나타나는 거지

 

 

일반적으로 동위원소는 의약품 연구에 있어서 영향을 주는 요인은 아니야

0
2018.09.19
@스테인레스ㄴㄴ

네??? 동위원소가 영향을 안주면 NMR은... ?

사실 요리에 쓰는 기름도 불포화도에 따라 전혀 기능이 다른데 모핵이 같지만 구조 하나 차이로 전혀 다른특성을 가지잖아

 

0
@스테인레스ㄴㄴ

아 저거는 내가 좀 헷깔려서 저렇게 쓴건데 프로틴 타겟 해서 넉인 넉아웃하는것은 일반적으로는 세포, 생체내에서 유전자를 조절해서 rna, 단백질을 조절해서 실제 나타나는 표현형의 변화를 유도하는 거야 유전자와 단백질의 선후 관계는 명확하기 때문에 유전자를 조절해서 단백질의 발현 자체를 조절할 수 있어

 

phytochemical은 그냥 말하기에는 식물에서 합성된 저분자 화합물인데 만들어지는 이유는 해충에 대한 저항성이나 성장과 같은 역할을 한다고는 하는데 어쨌든 식물의 대사 과정 중에서 합성되는 것이라고 해 (만들어지는 자세한 과정이나 이런건 잘 몰라.. 전공이랑 멀어서 ㅠㅠ)

내가 저렇게 말한 이유는 저런 phytochemical이 단순 하나 혹은 두개의 유전자의 작용으로만 생성되는게 아니라 여러 단백질의 작용 이후에 나타나는 현상이라 단순한 방법으로는 조절하기 힘들다는 뜻이었어

다만 이렇게 생성되는 phytochemical들은 그 구조적 계열이 대부분 정해져 있어 (한 20개 정도 될 거야 좀 더 많던가)

구조적 계열이 정해져 있다는 것은 각 물질이 식물체 내에서 작용하는 역할이 다르더라고 비슷한 구조의 모핵의 집단에서 우리가 분리해 낸다는 거지

이를 의약품 개발 과정에 접목시켰을 때, 특정 타겟에 대해 작용하는 물질을 찾는 경우에 타겟과-물질의 결합은 일반적으로 물질의 구조적 특성에 의하기 때문에 같은 모핵을 가진 물질의 구조가 한정되어있을 때는 (= 계열이 동일할 경우) 타겟-물질의 결합을 어느정도는 예측가능한 범위에 들어가기 때문이야

 

이것은 우리가 원래의 물질을 원래의 목적으로 쓰는게 아니라 구조적 특성에 따라 다른 용도로 쓰기 때문이야

만약에 식물에 작용하는 물질을 동일한 용도로 사용하는 경우 (ex 항균)에는 조그마한 구조변화가 큰 변화를 만들어내

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@스테인레스ㄴㄴ

또 헷깔리게 썼는데 구조변화가 타겟-물질 결합에 영향을 안준다는게 아니야

천연물에서 나오는 그 구조적 한계 때문에 어느정도 예측가능한 범위에 든다는 소리야

 

동위원소 말은 써놓고도 말이 나올줄은 알았어...
동위원소와 관련되서는 쓴 말은 일반적으로 의약품 합성 시 인위적으로 동위원소를 안쓰기도 하고 어차피 자연에 있는 물질을 정제한 경우 동위원소는 자연에 존재하는 확률대로 존재하게 되어서 쓴 말이야

 

대댓글을 계속 달았더니 위에 막 생각나는대로 쓴 자잘한 잘못된 부분을 수정할 수가 없다...

0
2018.09.19

잘보고있어 형 ㅋㅋ 난 약대, 제제전공인데 반갑당 잘읽고있어!

0
2018.09.19
@드럭머거

나도 제약게이는 아니지만 이 글쓴이글 너무 유익하고 재미있는듯

0
2018.09.19
@드럭머거

닉값 ㅅㅂㅋㅋㅋㅋ

0
2018.09.19
@켄트지

Drugmugger라는 용어가 있음 ㅋ

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2018.09.19
@드럭머거

아...나는 약머겅 그런건줄알았넹

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@드럭머거

감사용! 제제면 취업 깡패 되시겠네용 부럽..

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2018.09.19
@스테인레스ㄴㄴ

형만 아는 비밀인데...나 석졸하고 취직안되서 계속 놀아...ㅋㅋㅋ 메이저 대학원나왔는데 ㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋ 취직좀..

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@드럭머거

아.. 눙물..

0
2018.09.19
@드럭머거

구욷이 pharmaceotical 로 안가고 향장이나 식품공학 쪽으로 가도 잘 될텐데... 건기품쪽 의외로 좋다??

0
2018.09.20
@iKON

취업잘된다해서 그만 ㅠㅠㅠㅠ

0
2018.09.20
@드럭머거

난 그래서 학부만 저거로 나오고 석사는 다른거 함

 

그리고 제제 했으면 바리에이션 존나 넓을텐데....취직은 잘 될 건데

 

뭐가 딸려서 그러는거지

니가 눈이 너무 높은거 아냐? 석사라고 별거 없다~~ 현실에 타협해!

0
2018.09.19

대학 1학년 화학 실험시간에 배우는것들이구만.. 저거랑 원심분리기 쓰는법이랑 그 c-nap인가 뭐였지 잘라낸다음에 복제하는거 그것까지 배운기억이..

0
2018.09.20

캘러스 현탁액 시이이이벌 냄새 좆같음

0
2018.09.20

합성으로는 한쪽으로 순수한 광학이성질체 만들기 힘든거도 문제지

0
2018.09.20

(지나가는 문과) ...

0
2018.09.20

재미있는 글이네~ 다음 글 올려줘~

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2018.09.20

천연물 합성하는 입장에서 ㅊㅊ

0
2018.09.20

와 이런거 항상 궁금했어 ㅊㅊ

0
2018.09.21

저걸 이용하면 한약을 과학적으로 분석 가능하겠네! 맞지?

0
2018.09.21

문과는 오늘도 광광 웁니다

0
G1
2018.09.22

0
2018.09.27

세포 독성 실험도 진행해?? 너네 회사는 뭐 쓰는지 궁금하당 wst-1?

0
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