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(스압) 신약 개발 프로세스에 대해 알아볼까?

안녕 게이들아 최근에 의학관련되서 글이 간간이 올라오길래 퇴근하고 심심해서 써봤어

1.png​​​​

 <한미약품>

논문과 같은 reference 데이터를 쓰는게 좋지만 예쁘게 만든건 기관 그림이라 기관 reference를 가져다 씀

 

신약 개발 프로세스는 위 그림과 같아. 일반적으로 in vitro 실험과정을 거쳐 hit를 도출하고 hit를 최적화하는 과정에서 lead를 찾아내 (개발후보물질)

이러한 개발후보물질 선정과정에 대해서 글을 써볼까해 최대한 간단하게 쓸 생각이라 전공자가 보기엔 수준 낮아 보일거야

단순히 개발후보물질 선정에서 위에는 단순하게 기초탐색 원천기술연구라고만 기술되어 있지만 사실 저 부분도 상당히 길고 중요한 부분이야 대부분 생물학, 생명공학, 생화학, 약학과 대학원 효능 쪽 연구하는 실험실은 저기에 몰려있지 (효능 제외하고도 합성, 천연물 등 다른 연구 분야도 상당수 앞 단계에서 연구를 해) 나도 그랬지만 많은 관련과 대학원생이 석, 박사를 졸업할 때 저 분야에서 졸업논문과 publish 논문이 나와

 2.png

<The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Health Information Center>

안이! 저게 뭐가 복잡한데요?

 

신약 연구에 앞서 가장 먼저 해야 할 것은

1) 어떤 질병을 목적으로 할 지

2) 그 질환에서 어떤 기작을 연구할건지

3) 이에 작용하는 물질을 어떻게 찾을 건지

선택을 해야 해.

생물수업을 들으면 인체 내에 다양한 기능을 하는 단백질이 있는 것은 알거야. 사실 신약이 연구 된 지 상당히 오랜 시간이 지나 질병과 관련된 많은 단백질이 밝혀졌고 이를 타겟하는 많은 물질이 개발되었지. 하지만 많은 병은 생각보다 치료되진 못했어 (많은 개선과 발전은 있었지). 문제는 아직까지도 질병 상태와 정상 상태에서 변화하는 생체 단백질 프로파일에서 적합 타겟을 찾는게 힘들다는 거지.

예를 들면 많은 사람이 관심가지고 연구했던 알츠하이머 질환에서는 활발하게 연구되었던 Amyloid beta(단백질 이름) 관련 기전이 있어

3.png

 <Int. J. Clin. Exp. Pathol., (2009)2, 108-118>

​​​​​​​ ​​​​​​​시간을 들이면 더 적합한 reference를 가지고 올 텐데 귀찮으니까 그냥 구글 검색에 걸리는 걸로 가져다 씀

 

생명공학, 생물학, 생화학, 약학 효능파트 쪽 연구게이들은 비슷한 그림을 수없이 봤을거야.

아무튼 이 amyloid beta (Aβ) plaque은 알츠하이머 환자에게서 자주 관측되는 현상이야.

그래서 많은 연구자들이 알츠하이머 환자에게서 발현되는 Aβ와 관련되어 알츠하이머 상관성 연구를 진행했어.

 

환자한테서 Aβ plaque이 늘더라 ->

Aβ plaque을 동물에서 많이 유발시키면 알츠하이머 비스므레하게 되냐 ? ->

되더라 ->

얘를 줄이는 물질을 치면 회복이 되냐? ->

ㅇㅇ! ->

약만들자 

대충 이런 느낌이지

 

세포모델 (in vitro)과 동물모델 (in vivo)에서 Aβ가 늘어나면 알츠하이머 관련 현상이 유사하게 진행되더라 와 같은 연구들이야.

이런 연구에서는 모두 긍정적으로 나타났지. 그래서 많은 기업들이 투자해서 Aβ 관련된 pipeline이 올라갔지.

 

4.jpg​​​​​​

<Alzheimers Dement (N Y)​​​​​​​, (2017)3, 367-384>

 

사실 관심있었던 게이들은 알거야 관련된 기사는 많이 나와서 알츠하이머 정복! 이런 뉘앙스의 기사들이 많이 나왔거든

다만 문제는 환자 병변 조직 내 상관성, 동물모델 적합성, 세포모델 분석법이 비교적 잘 확립된 이런 타겟에 대해 효능을 보였던 후보 의약품이 임상에서 효과가 나타나지 않는다는 문제야.

상관성은 높지만 인과성이 부족하지 않았나라고 추측되기는 해. 결과적으로 Aβ와 관련된 pipeline이 급속하게 줄어들고 있어.

그래서 제약회사 연구기관, 대학 연구기관, 정부 연구기관과 같은 곳에서는 이러한 질병 적합 타겟을 찾기 위해 연구하고 있어 (Target ID: target identification). 박사 학위를 받은 사람 중에는 새로운 타겟을 발견한 사람도 있고 아니면 알려져 있던 타겟이라도 질병과의 연관성을 밝혀 박사 학위를 따는 사람도 있고

어찌저찌해서 질환과 관련된 적합 타겟을 찾았다고 해 (환자 병변 조직내 상관성도 높고 인과성도 높아, 세포모델도 있고 동물모델도 만들어 낼 수 있어!) 그럼 여기서 타겟과 관련된 세포 연구 모델을 확립해야돼 (in vitro 라고 하지). 이 부분은 길게 말하지 않을게. 이거 썼다간 글이 엄청나게 길어질 것 같아.

실험에서의 결과를 빠르고 정확하게 내기 위해서 형광을 이용해 세포내 변화를 측정하는 모델을 주로 사용하고 다국적 제약회사 연구소에서는 이를 자동화할 수 있는 방법으로 셋팅해.

> 우리나라는? 그런거 없어^ㅇ^ 대학원생의 파이펫팅 노동력을 투입하면 되니까.

5.jpg

 

​​​​​​​

6.png

​​​​​​​<Picoquant>

 

위 그림은 hit 도출에 사용하는 assay 중에 하나인데 분자간 결합을 통해 변화하는 형광을 측정하는 실험이야. 원리는 간단하지? 대학원에 오면 이런걸 세포안에서 만들어 내면 됩니당 ^ㅇ^ 

 

저렇게 해서 in vitro assay를 만들게 되면 이제 드디어 hit이라는걸 찾을 시간이야.

국내, 외 많은 대학원생 석사들은 in vitro assay – hit 도출로 학위를 받아 (드물게 박사도).

많은 외국 기업에서는 엄청난 양의 합성 화합물, 천연물 유래 화합물 라이브러리를 가지고 있어.

대학원생은? 구입해서 hit을 찾는거지. 물론 각 대학원, 연구기관, 회사에는 내부적으로 보유하고 있는 라이브러리가 있어. 옛날에 화합물 라이브러리를 구하기 힘들 땐 내부 라이브러리가 크면 클수록 연구능력이 뛰어나다고 말했다곤 해.

 

정말 적게는 100개 수준에서 많게는 10,000개 수준까지도 hit을 찾는 기나긴 과정을 거쳐. 이 과정을 screening이라고 해. 많은 노동력을 투입해서 실험하고 3번이상 반복해서 통계처리하고 그래프 그리고 분석하지. 이 과정에서 시판되고 있는 약을 대조군으로 설정하기도 하고 정말 새로운 타겟인 경우에는 라이브러리에서 가장 뛰어난 애를 골라가지.

7.gif

 

Hit을 못찾는 경우도 많고 (회사에서는 진짜 효능이 만족스럽지 못할 때, 대학원에서는 라이브러리가 적어서 진짜 hit 없을 때)

실험 방법은 맨날 흔들리고 (한창 nature 이슈 였었지 실험재현성)

어디는 효과있다는데 내가하면 안나오고

석사는 이거 2년 반복하고나면 교수님이 졸업으로 협박하지 않는 경우 알아서 졸업 할 방법을 찾을거야 ^ㅇ^

박사는 좋은 논문을 써야하니까 Lead optimization 까지 하시는 분도 많이 계시더라고

 

Hit 도출까지는 효능 평가 파트에서 하고 이후 lead를 제작하는 과정에서 드디어 합성게이들이 들어와

유기합성하는 사람들이지 참고로 저분자 화합물하는 제약업계에서 가장 많이 찾는 분야 중 하나야 다른 하나는 동물약리

 

합성게이들은 항상 몸에 안좋은 유기용매와 어썸한 장비들을 다루니 조심하라구 (유기합성 부터해서, 실리카 정제,  LC-MS, NMR 등 정말 많다구!)

8.jpg

 

아무튼 화합물 합성게이들의 노력으로 효능 기준으로 lead를 제작하고 나면 (다른 실험실과 코옵이 필요함) 논문이 3-4 편 정도 나갈 수 있는 상태이고 이후 동물실험 (in vivo) 까지 하면 박사들은 졸업 논문을 쓸 수 있는 정도에 오를거야 (케바케이긴 함)

 

lead optimization은 사실 동물 모델과 연결되어서 PK, PD 등 여러 지표를 기준으로 다시 최적화 하게되 (이거는 동물 약리 하는 사람과 함께 일해야돼)

 

아무튼 이런 과정을 거쳐 신약 개발의 첫단계가 겨우 완성되지

많은 인력과 장비, 돈이 소모되고 운이 따라줘야 겨우 hit를 찾고 lead까지 갈 수 있어

 

나중에 시간이 된다면 천연물 연구와 관련되어 한약과 관련되어 쓰고 싶지만 시간과 내 노력이 될 지 모르겠네.. (한약이 글올라올때마다 불타니까)

 

글이 너무 길어서 미아내.. 너무 욕심부렸나봐

 

10.png

 

​​​​​​​ ​​​​​​​

37개의 댓글

와 글 너무 길다 극혐이다

0
2018.09.11
@스테인레스ㄴㄴ

그럼 ㅂㅁ 줄게

0
2018.09.11
@스테인레스ㄴㄴ

3줄요약해달라하면 화낼꺼야?

0
@년째뭐하니

1 신약개발은

2 첫단계부터 어렵고

3 관련 대학원생의 미래는 노동뿐이다

3줄요약

1
2018.09.11
@스테인레스ㄴㄴ

정성에 댓, 글 둘다 추천박음

0
2018.09.11
[삭제 되었습니다]
@항원제시세포

저는 약사는 아니고 제약회사 연구원은 맞당

0
2018.09.11

재밌워요

0

하지만 그 무엇보다 중요한 건 그 신약이 상품성이 있냐는 것이 중요하지만 개발 과정에선 상관없지

 

개발하라는 것에서부터 이미 가치 있단 거니깐

0
@멍청멍청열매소유자

하지만 그걸 회사 윗분들 설득하는 과정은 너무 길고 힘든것이에요

0
2018.09.11

신약개발은 보통 화공과 학생들이 하나? 아님 의,약사선생님이 하나

0
@아섹스섹스

신약 개발의 연구과정에서 실무는 약학과, 생명공학과, 생물학과, 생화학과, 화학공학과 대학원 졸업자들이 하고

연구소장님, 연구임원분들 (의사or약사 출신, 혹은 위의 과 박사학위 이상 소지자에 스펙 높으신 분)의 지원이 있어야하고

의사 선생님들의 자문을 받아가며 진행하게 됨

0
2018.09.11
@스테인레스ㄴㄴ

그렇군요 고마워요 설명요정!

0
2018.09.11

요건, 조건 다달리 해서 실험뺑이 치다가 단서 찾으면 단서 하나로 또 뺑이..

 

으으... 생물지도 뭐 그런거 탐색이 아니라 화학작용 뭐하나 걸려서 조질 때까지 데이터 베이스 쌓는 작업이구나..ㅠㅠ

0
@치오푼

요즘에는 구글의 AI 이슈 이후로 제약업계에도 AI를 도입하고 있긴 한데 솔직히 말하면 이쪽으로는 한참 멀었고

컴퓨터를 통한 hit 도출 (in silico 모델을 사용함) 을 하기도 해 이 방법이 돈이 덜 들긴 하지만 정확성에 대해서는 말이 조금 있고

이 분야도 앉아서 할 뿐 반복 노동작업이지 뭐

0
2018.09.11
@스테인레스ㄴㄴ

인공지능이 사람들이 아는 것처럼 '사람처럼 능동적인 지식'이 아니라 '단순 반복작업에서 고급 반복작업'에 특화라는 거구나..

이야. .근데. . 그걸 또 개발 하려면 DB가 있어야하는데.. 그것도 사람이 선입력 해야 어느정도 되는거네?

 

진짜 가면 갈수록 하나만 파면 조지겠다.;

 

상상을 구현하는데 지속적이고, 다변화된 반복작업 대신해준다..

 

그럼 사람을 고용할라나.;; 진짜 최고위 기술자들로만 냅둬도 되겠네.;;

0
@치오푼

아조씨 전공자시죠 추론능력이 너무 높으신데여

아조씨 말대로 제약업계에서 AI는 특정 공식에 따라 DB에서 input 값에 따라 output 값을 얼마나 정확하게 뽑아내냐 라는 것에 초점을 맞추고 있어 IBM이나 google에서 많이들 하고 있고 국내 업계들도 test 중 이고 아직까지 결과는 흠좀무지만

 

저 DB에 공식을 만들 사람이 필요한데 저걸 하려면 적어도 제약관련 학과 + 컴퓨터 학과가 가능한 사람이 필요한데 그런 사람이 아직은 모자라고 아마 저걸 해내면 글로벌 머기업이 데려갈거야

0
2018.09.11
@스테인레스ㄴㄴ

시발... 쓸데 없이 추론능력만 있어서 일반대학원 진학중임 좃같은거....ㅠㅠ

 

기술습득은 존내 빠른데 전문화가 되지 않는 그냥 병신임....

 

아직 정하지 못한 슈퍼노비스 같은 존재니까 너무 좋게 보진 마슈.. 그래봤자 교양인임

 

요즘 애들이 국영수를 해야할 게 아니라. 프로그래밍을 해야 먹고 산다는 걸 아직 모름..

 

진짜 인간으로 스텟 발전용으로 쓰는게 고등학교까지의 지식인데.. 그걸 언제나 안까먹고 활용할 수 있고,

 

기계어에 개념을 익혀서 접목시켜야하는데.. 프로그래밍을 한다고 어느 교육이 다 그렇듯 기초파는 애들이 한 기술이 몰빵 될까봐 걱정 됨.

 

괜히 메타데이터 분석, 빅데이터 어쩌구 저쩌구 하면 뭐함.. 그 밑바탕인 DB 작업이 사람이 하는 걸 모름..

 

이걸 해주는 인공지능을 만들려면 인공지능에 대한 DB구축이 되어야하는데..... 아직도 정보화사회의 뉴비들이라 그런가..

 

IT새끼들은 버그나 줄창 만들어내면 어쩔 줄 모르면서 IT! We are the world!!! 하면서 현실세계 와 접목못하는 병신들이 30%확률로 나타나고..

 

각 전문업계에선 도입되면 좋은데 누가 해줌? 이지럴 하니 국가단위로 하는데.. 이게 사람 갈아서 만드는건데...

 

아조씨 말대로 복수전공자 개념이 아니라 복수학위자는 되어야 하는데. 누가 하라고 시키면 하나 재능이 문젠데..

 

진짜 중세시대로 치면 마검사가 아닌이상 도태될 시대임...

 

그래서 검이라도 익히려고 대학원 왔음.... 마법은 독학해야하니까.

 

대충 그리아시오.ㅋㅋ

0
2018.09.12
@치오푼

좋은 팁 감사하오...

0
2018.09.11

신약개발 투자도 사측입장에서는 사활을 걸고 하는거 아님? 예전 화이자가 신약개발 하나 거하게 말아먹고나서 회사 휘청거렸는데

0
@다램쥐썬더

맞아.. 글 내용의 연구 쪽은 돈이 덜 드는 분야라 회사가 문닫을 정도의 영향은 안주긴 하지만 그래도 돈이 적은 국내 제약기업들은 특히나 더 투자하기가 힘들지

0
2018.09.11

근데 면역학 교수님이 우리나라 신약개발 거의 안한다고 들었는데 거의다 카피약이고

0
@해양미생물

맞음 울나라 제약회사들 대부분이 제네릭만 해서 채용때보면 제제연구만 뽑음

신약 개발 프로세스 타는 회사는 몇 없지..

0
2018.09.11
@스테인레스ㄴㄴ

애초에 너무 복불복이고 투자비가 천문학적이라더라... ㅋㅋ

0
2018.09.12
@스테인레스ㄴㄴ

제제학 까지마러 ㅠㅠ

0
@드럭머거

취업할때 가장 부러운게 제제학이었슴니다 ㅠㅠ

0
2018.09.11

영어 섞어써서 ㅂㅁ

0
2018.09.11

산넘어 산으로 임상시험에 들어가면 어떨까!

0
2018.09.11

그래서 머머리약은 언제나오는데

0
2018.09.11
@Veronia

당장 부랄부터 제거하면 어느정도 보장됨

0
@Veronia

그건 힘들걸로 생각합니다

0
2018.09.12

글쓴이 양반 cat-t에 대해선 어떻게 생각하오?

0
@쌀라면

바이오의약품은 잘 모르지만 car-t 셀 이야 워낙 유명해서 주워들은게 있긴 한데 그거대로 생각하면 함암관련해서 효능면에서는 사실 어떤 의약품과 비교해도 efficacy와 target-specificity는 보증되겠지만 그 이전에 target validation 과정이 문제가 될 수 있을거고

target validation 이 후 t cell mutation -> expression -> validation  과정이 얼마나 걸릴지 본적이 없어서 이 기간이 개발 단계에서 이슈가 있을 수는 있을 거 같음

FDA 규정에 따라 다르겠지만 일반적인 바이오의약품 규정과 비슷하게 따른다면 t cell 배양, 정제 과정도 쉽지는 않을 것 같음

사실 개발관련해서는 전공과 거리가 멀어서 별로 언급할게 없긴 함..

국내 제약업계는 이제 막 바이오 시밀러에 뛰어들고 있고 머기업 산하 바이오, 제약 사업부들도 아직은 바이오시밀러 바이오베터에 치중하고 있어서 국내 면역항암제 관련 기업은 벤처 정도에서 주가 목적으로 하고 있는거 같기는 한데 일단 위에 있는 3가지 이슈가 연구 단계에서 문제가 될 것이고 국내 시장은 바이오의약품 이슈가 한번 발생하고 나서야 면역항암제 시장이 커지지 않을까 생각은 하고 있음

아직 큰 기업들이 본격적으로 뛰어들었다는 소식은 LG말고는 들리지 않아서 적어도 3년 뒤에 관련 내용이 국내에서는 이슈로 나올 것 같음

0

정성추

0
2018.09.12

길어서 제대로 안봤는데

전임상실험 동물실험가지고 빼애애애액 되는것들 보면 기분어떰?

그리고 동물실험이 필수여야한다고 생각해?

0
@나는황제다

나는 동물실험 효능으로밖에 안해봤지만 아직까지는 동물실험을 완전히 대체할 만한 방법이 없어

세포실험을 개선해서 정확성을 높일 수 있지 않냐 혹은 인공장기 같은 실험들을 많이들 끌고오면서 동물실험 필요없다고 하는 사람들이있지만 실제로는 저 두 방법 모두 대체 할 순 없음

세포실험과 인공장기는 효능, 투여양 같은 지표에서 생체내 correlation 이 명확하게 되지 않아서 저걸로만 가지고 인체 투여 농도를 계산 하기는 어렵지

그리고 독성시험같은 경우도 세포 실험만 하면 되는거 아니냐 하는데 사실 독성시험은 임상시 투여량 계산할때 필요해 독성 농도도 모르고 사람한테 넣다간 위험하니까 (생식독성이나 장기투여독성이나) 문제는 세포실험도 하게 되어있지만 세포실험만으로는 인체 적정 투여량을 계산할 수는 없는게 문제야

의미없는 동물실험은 최소화 하는건 동의해

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