1. 백신의 이득과 위험 비교의 필요성

백신은 생물학적 제제이므로 다른 약물들처럼 불가피한 이상반응이 동반되며 그럼에도 불구하고 백신을 사용하는 이유는 예상되는 이득이 위험을 압도하기 때문이다. 이러한 판단의 근거는 임상 3상시험과 실제 접종자료로 도출된다. 국내에서 사용되고 있는 화이자와 아스트라제네카 코로나19 백신은 모두 임상시험을 통해 효과성이 증명되었고, 안전성에 큰 문제가 없다고 제시되어 왔으며,국내 식품의약품안전처의 품목허가를 받은 제품이다. 그러나 아스트라제네카 백신을 3,000만 회 이상 접종한 유럽에서 백신 접종 후 희귀 혈전증 발생이 늘어나는 경향이 관찰되었고, 유럽의약품청은 긴급조사 결과를 발표하였다.

백신 유도 전혈소판성 면역 혈소판 감소증(Vaccine induced prothromboticimmune thrombocytopenia)이라고 불리는 이 현상은 면역작용에 의해 혈소판 감소증이 발생하고, 이로 인해 혈액 응고 장애가 발생하며 설명 가능한 기전과 환자 정보가 발표되었고, 백신 접종의 부작용으로 인정되었다. 따라서 이 부작용이 과거 평가된 백신 접종의 이득과 위험에 대한 판단을 바꿀 수 있는지 반드시 고려해 볼 필요가 있겠다. 특히 연령별 평가가 필요한데 백신으로 인한 이득은 연령에 따라서 크게 달라지기 때문이다. 코로나바이러스감염증-19(이하 코로나19)는 연령에 따라서 치명률이 급격히 변화하는 질환이다. 젊은 연령에서는 중환자와 사망자가 거의 발생하지 않고 있다. 만약 매우 드문 빈도로 발생하는 부작용이라고 하더라도 사망이나 중증화 가능성이 있다면 반드시 이득이 위험보다 큰지, 크다면 그 정도는 얼마인지 측정이 필요하다.

 

2. 백신의 효과와 부작용으로 인한 피해의 정의

백신의 효과는 크게 2개로 볼 수 있다. ① 감염을 예방하고, ②사망 등의 중증 피해 가능성을 줄여 준다.

백신의 부작용은 중증도에 따라 경증과 중증으로 크게 나눌 수 있으며, 중증 부작용은치명적일 수 있다. 백신의 효과와 부작용을 비교할 때는 감염 예방으로 인한 효과를 이익으로 사용하기 어렵다. 이번 비교 대상인 희귀 혈전증은 중증이며 치명적일 수 있기 때문이다. 따라서 이득과 위험을 비교할 때는 이득과 위험 모두 치명적인 상황을 가정해야 한다.이번 평가에서 백신의 효과는 ① 코로나19로 인한 사망의감소, ② 코로나19로 인한 중증환자의 감소로 정의하였다. 그리고 비교대상인 백신의 부작용은 ① 희귀 혈전증으로 인한 사망 가능성,② 희귀 혈전증의 발생 가능성으로 가정하였다. 즉, ① 백신이 코로나19 사망 예방에 기여하는 정도와 부작용으로 희귀 혈전증이 발생하여 사망할 가능성, ② 백신이 코로나19 중증질환 방지에 대한 효과와 백신 접종 후 희귀 혈전증이 발생할 가능성을 비교하였다

 

3. 분석 방법

상기 분석을 위해서는 무엇보다 가장 정확한 측정치가요구된다.백신으로 인한 피해를 파악하기 위해서는 ① 희귀 혈전증의 발생률, ② 희귀 혈전증의 치명률이 필요하고, 백신의 효과를 보기 위해서는 ① 향후 예상되는 확진자 수, ② 코로나19 감염시 중증화율, 치명률, ③ 백신의 중증화, 사망 방지 효과 측정이 필요하다. 그러나 아직까지 완전한 측정치를 가질 수 없기 때문에 다양한 가정을 도입해서 시나리오를 만들어야 한다. 그리고 개별 시나리오에서 각각의 연령대가 가지는 위험과 이득의 정도를 산출해야 한다.또한 가장 최악의 시나리오와 최상의 시나리오에서의 비용대비 효과를 도출해야 한다. 특히, 이 문제는 국민의 안전과 관련된 문제이므로 가장 보수적인 예측이 중요하다.

 

가. 희귀 혈전증의 발생률

희귀 혈전증의 발생률 자료는 유럽에서 아스트라제네카 백신접종 후 관찰된 자료와 우리나라의 결과 두 가지로 존재한다.유럽은 3,400만 명의 접종자 중 222건의 희귀 혈전질환 발생률이 보고되어 100만 명당 6.53건의 발생률을 보였다[1]. 우리나라는 75만 명의 접종자 중 1건의 희귀 혈전질환이 발견되어 100만 명당1.33건의 발생률을 보였다. 유럽과 국내 발생률이 차이 나는 이유는 우리나라의 접종건수가 부족해서이거나, 우리나라의 인종적 특성 일 수 있다. 유럽인에 비해 아시아인은 혈전 발생률이 낮다고 알려져 있으며, 대략 2~10배 정도의 발생률 차이를 보인다.따라서 희귀 혈전증의 발생률은 가장 최상의 경우 100만 명당1.33건, 최악의 경우 100만 명당 6.53건의 발생률로 가정하였다.대푯값은 이 두 값의 산술평균인 100만 명당 3.9 3건으로 적용하였다.

 

나. 희귀 혈전증의 치명률

희귀 혈전증의 치명률은 주로 유럽 자료를 기반으로 확인된다.보고된 치명률 중 가장 높은 수치는 유럽의 약품청과 독일 일부지역에서 제시한 20%이다[1]. 희귀 혈전증은 우리나라에서 정말 드물게 발생하는 질환으로 기초자료가 제한적이기 때문에 치명률을 확인하기 어려운 실정이다. 그러나 혈전 관련 전문의들의 자문을 얻어 우리나라는 응급실 내원이 쉽고, 영상의학검사가 신속하게이루어지므로 10% 정도로 추정하였다.따라서 가장 최상의 경우 희귀 혈전증은 10%의 치명률, 최악의 경우 20%의 치명률, 대푯값으로는 이 두 값의 산술평균인 15%를 적용하였다.

 

다. 백신의 효과

백신의 사망 예방과 중증화 방지 효과는 다양한 국가에서 결과가 제시되고 있다. 임상시험 결과 사망 및 중증화 예방에100%에 가까운 결과가 나온 연구가 있고, 발표된 값 중 가장 낮은 값은 80% 정도이다[4]. 따라서 백신의 효과는 최상의 경우 100%, 최악의 경우 80%, 대푯값으로는 90%를 적용하였다.

 

라. 유행 시나리오

백신의 이익은 우리나라의 코로나19 유행상황에 따라 달라질 수 있다. 백신의 사망, 중증화 예방 효과는 유행 규모가 커지면 이에 비례해서 증가한다.본 연구에서는 총 3개의 시나리오를 가정하였다.

① 현재 수준의 유행이 지속되어 일 평균 확진자 600명 발생

② 유행이 심각해져 3차 유행의 정점인 1,200명의 일 평균확진자 발생

③ 최악의 시나리오로 일 평균 1,800명의 확진자 발생

 

마. 대체 백신 도입 및 백신 유효기간

마지막으로 중요한 변수는 백신의 유효기간이 어느 정도인지,대체백신을 도입한다면 몇 달 안에 도입할 수 있느냐이다. 즉, 백신접종 효과의 지속기간이다.이 연구에서는 효과 발생기간을 3개월과 6개월 2개로 가정하였다.

이 변수는 효과의 크기에 직접적으로 영향을 준다. 만약이 효과를 12개월로 정의한다면 효과는 3개월의 4배, 6개월의 2배가 된다.

그러나 12개월의 의미는 대체 백신이 전혀 존재하지 않는다는 의미여서 가정에서 제외하였다.

이는 대체 백신의 가능성을 고려한 보수적인 가정이다.

 

바. 코로나19의 역학 지표

코로나바이러스감염증-19 관련 역학 지표는 국내 기존 자료를 활용하였다

 

사. 단위

앞으로 제시되는 수치는 전 국민이 아스트라제네카 코로나19백신을 접종했다는 가정에서 도출된 값이다.

 

4. 부작용의 발생률과 위험 예측

가. 산식

백신 접종으로 발생하는 희귀 혈전증의 연령별 발생 건수는‘해당 연령의 인구수 X 희귀 혈전증의 발생률’ 이다. 백신 접종으로 발생하는 희귀 혈전증의 연령별 사망 건수는 ‘발생건수 X치명률’ 이다.

 

나. 결과

전 국민이 아스트라제네카 백신을 접종할 경우 연령별로 예상되는 희귀 혈전증으로 인한 사망건수는 20대 최소 0.9건에서 최대 8.84건, 평균 3.99건 정도이다.

연령대별 평균값은 30대 4건,40대 5건, 50대 5건, 60대 4건, 70대 2건, 80대 1건 정도이다.

발생 건수는 이보다 10배 정도 높다.

20대는 최소 9건, 최대 44건 평균 26건 정도가 발견될 것으로 예상된다

5. 백신의 효과 측정

가. 산식

백신의 효과는 총 6개 시나리오로 구별된다. 백신 효과발생 기간을 ① 3개월, ② 6개월 두 개로 구분하고, 확산 시나리오를① 매일 600명, ② 매일 1,200명, ③ 매일 1,800명으로 나누었기 때문이다. 이 시나리오를 임의로 3-1, 3-2, 3-3, 6-1, 6-2, 6-3으로 칭하겠다. 시나리오 3-2와 시나리오 6-1은 (1,200명 ×3개월)과 (600명 × 6개월)이기 때문에 효과의 크기가 동일하다.이 시나리오가 가장 현실적인 시나리오로 생각된다. 백신접종으로 예방 가능한 사망자수는 (예상 확진자수 × 연령대별 사망률 ×백신효과)이다.

그리고 백신접종으로 예방 가능한 중환자수는 (예상확진자수 × 연령대별 중증화율 × 백신효과)이다.

 

나. 결과

1) 가장 효과가 작은 시나리오

가장 비관적인(효과가 작은) 시나리오에서 20대는 1.4명 정도의사망예방효과가 나온다.

이 숫자는 연령대에 따라 급격히 증가해서 80대는 사망 예방효과가 457명에 달한다.

20대에서 중환자는4.1명을 예방할 수 있다.

또한 연령대가 증가하면서 급격히 효과는 늘어난다(표 4).

 

2) 평균적 시나리오

평균적인 시나리오에서는 20대는 3.06명의 사망예방 효과가 있다(표 5).

3) 가장 효과가 큰 시나리오

가장 효과가 큰 시나리오에서는 20대도 약 8명의 사망 예방 효과가 나오지만 현실적인 시나리오로 보기 어렵다 (표 6).

 

6. 백신 접종의 이득과 위험 비교

가. 방법

이득과 위험 비교 또한 가장 최악의 경우와 최상의 경우를 가정해야 한다. 최악의 경우는 효과는 최소이면서 피해는 최대이며, 최상의 경우는 효과는 최대이면서 피해는 최소인 경우이다. 그리고 백신의 이득과 위험 비교는 보수적 접근이 중요하므로 최악의 경우가 중요하다. 대푯값으로 제시된 평가 결과는 전문가 자문을 거쳐 가장 합리적이라고 여겨지는 값을 선택하였다.

 

나. 결과

결과값은 이득/위험의 비로 제시되어 있으며, 1 이상은 이득이 크고, 1 미만은 위험이 큰 것을 의미한다(표 7, 8).

 

 

그림 1은 이득/ 위험비의 대푯값을 로그함수로 제시하였으며, 음수일 경우 피해가 크고, 양수일 경우 이익이 큰 것을 의미한다.

아스트라제네카 백신은 평균적으로 코로나19 사망을 예방하는 효과가 희귀 혈전증으로 인한 사망 가능성 보다

30~39세는 1.7배, 40~49세는 3.1배, 50~59세는 10.7배, 60~69세는 42.1배, 70~79세는 215.5배, 80세 이상은 690.3배로 각각 산출되었다. 다만 20~29세는 사망 예방 가능성이 0.7배로 1보다 낮아 백신 접종 이득이 크지 않은 것으로 나타났다(그림 2).

 

 

또한, 백신 접종 시 코로나19 중증 감염을 예방할 가능성은 연령이 증가할수록 이득도 커졌다. 연령대별로는 20~29세가 0.3배, 30~39세가 1.3배, 40~49세가 2.9배, 50~59세가 7.6배, 60~69세가 23.9배, 70~79세는 61.7배, 80세 이상은 103.5배로 각각 조사되었다(그림 3).

 

본 연구의 시나리오 분석 결과에 대해 예방접종전문위원회에서 검토되었다.

우리나라는 유행 수준이 낮아 백신으로 인한 이득이 유럽보다 적지만, 국내 관찰 결과로는 유럽보다 혈전 발생률이 높을 것으로 예상되지 않는다. 현재 75만 명 정도 접종한 상황에서 발생률이 100만 명당 1.3명 수준으로 유럽의 6.5명 대비 1/5 수준이다. 이는 혈전 발생이 드문 인종적 특성도 작용하는 것으로 보인다. 따라서 국내 상황으로 볼 때 30세 미만에서는 위험과 이득을 견주기 어렵고, 50세 이상은 이익이 위험을 압도한다. 30~50세는 백신수급 상황과 접종대상의 위험도를 감안하여 판단해야 한다. 현재 접종대상은 완전한 일반인이라기보다, 의료인, 요양시설 종사자로 접종의 필요성이 높고 대체 백신 수급의 불확실성 측면에서 고려 등 정책적 판단이 필요하다. 또한 대체 백신 수급 등의 고려가 이루어져야 한다.

 

본 연구결과는 다음과 같이 몇 가지 한계가 분명히 존재한다.

① 시나리오 기반 연구로 현실과 분명히 차이가 있다.

② 희귀 혈전증과 백신과의 인과관계가 있다는 가정에서 산출하였다.

③ 백신의 이득은 포괄적이지만 위험은 희귀 혈전증에만 가정되었고, 다른 이상반응(아나필락시스 등)은 산정하지 않았다.

④ 대푯값의 정확한 추정을 위해서는 몬테카를로 시뮬레이션이 필요하나, 시간관계상 임의로 대푯값을 선정하였다.

⑤ 매우 단순화된 가정을 사용하였다.

 

끝으로, 아스트라제네카 백신 접종은 특히 고위험군과 고연령층에게 매우 이익이 된다. 그리고 젊은 연령층에서는 상대적으로 이익이 적거나 없을 수 있다. 그러나 백신 접종은 우리 사회를 보호해 줄 수 있는 거의 유일한 방법으로 4차 유행을 향해 나아가는 시점에서는 백신 접종이 사회 전체의 피해를 최소화하는 방안으로 여겨진다.

 

출처 질병관리청 21년 4월 연구자료

http://www.kdca.go.kr/board/board.es?mid=a20602010000&bid=0034&list_no=713111&act=view